Согласно «Житию Стефана Пермского», составленному Епифанием Премудрым на рубеже XIV—XV веков, иеромонах Стефан построил церковь «на мѣсте, нарицаемѣм на Усть-Вымы, идѣже Вымь-река своим устьем вошла въ Вычегду-реку, идѣже последи создана бысть обитель его большая, еже потом и епископья его наречена бысть. Егда же свяща церковь сию, яко быти ей нарече во имя <…> Благовѣщениа»[3]. Вычегодско-Вымская (Мисаило-Евтихиевская) летопись уточняет, что произошло это в 1380 году, а близ того места была «кумирница» пермян-язычников[4].
В 1383 году из Ростовской епархии была выделена особая Пермская епархия с кафедрой в Усть-Выми.
В 1392 году город был осаждён вогулами, спустившимися с верховьев Вычегды во главе с Памом-сотником. Узнав о возможном приближении устюжан, вогулы отступили.
В 1589 году кафедральный центр Пермской епархии перенесли из Усть-Выми в Вологду.
В конце XVI века основатель Усть-Вымской Архангельской пустыни Мисаил начал вести Вычегодско-Вымскую летопись. После его смерти она была продолжена священником Усть-Вымской Благовещенской церкви Евтихием. По их именам летопись получила второе название — «Мисаило-Евтихиевская»[5].
«Книга Большому чертежу» (1627 год) сообщает, что река Вымь (из-за ошибочного перевода названа Птицей[6]) впадает в Вычегду «с вышней стороны, под городом под Старою Пермью».
С 1922 по 1928 год село было центром Усть-Вымского уезда, а с 1929 по 1943 год — центром Усть-Вымского района, после чего районный центр был перенесён в село Айкино.